胰島自身抗體的檢測(cè)對(duì)糖尿病(DM)的精準(zhǔn)分型和診斷至關(guān)重要。胰島自身抗體的分布因年齡而異，明確不同年齡段糖尿病患者的抗體檢測(cè)優(yōu)先次序?qū)τ诮档吐┰\率和篩查成本至關(guān)重要。本研究試圖根據(jù)胰島自身抗體的分布確定一個(gè)臨界年齡，明確不同年齡的糖尿病患者胰島自身抗體檢測(cè)的優(yōu)先次序，以優(yōu)化篩查成本，同時(shí)提高自身免疫性糖尿病(ADM)的檢出率。
疾病概念
1型糖尿病(T1DM)主要根據(jù)β細(xì)胞破壞的進(jìn)展速度分為快速和緩慢兩種亞型。緩慢進(jìn)展型胰島素依賴性糖尿病也被稱為隱匿性自身免疫性糖尿病(LAD)。關(guān)于發(fā)病年齡，LAD分為年長(zhǎng)個(gè)體的LAD (LADA)和年輕個(gè)體的LAD (LADY)。
材料和方法
本項(xiàng)研究納入了2015年4月至2017年10月間，來自中國(guó)46家醫(yī)療中心，新診斷為糖尿病的患者，共17536例。
圖1 病人選擇及篩選流程圖
結(jié)果
1. 確定年齡界限，以區(qū)分年輕和年長(zhǎng)患者
采用限制性三次樣條(RCS)方法，年輕和年長(zhǎng)患者的臨界年齡為35歲（n=17536，調(diào)整后R2=0.97，殘差=1.32；P<0.001）。GADA陽(yáng)性率開始穩(wěn)定的臨界年齡是35歲(圖2A)。其他胰島自身抗體結(jié)果顯示出相似的變化趨勢(shì)和相同的臨界年齡(圖2B)。
圖2 用RCS分析法測(cè)定臨界年齡。(A) 臨界年齡的確定。(B) 臨界年齡的驗(yàn)證。每個(gè)點(diǎn)代表一個(gè)年齡點(diǎn)，最后一個(gè)點(diǎn)代表75 - 79歲的年齡組。曲線為擬合曲線，陰影區(qū)域表示年齡與胰島自身抗體血清陽(yáng)性之間關(guān)系的95%置信區(qū)間。RCS，限制性三次樣條。
最終按照35歲臨界點(diǎn)劃分后的入組情況：
2. 不同年齡患者胰島自身抗體的檢出率
年輕患者人群中IA-2A的檢出率高于ZnT8A(8.5% vs. 6.3%, P=0.008)。年長(zhǎng)患者中ZnT8A的整體檢出率和單獨(dú)陽(yáng)性率均高于IA-2A(2.3% vs. 1.3%, P = 0.033和 1.3% vs 0.2%, P < 0.001)。
兩種或兩種以上自身抗體陽(yáng)性在年輕患者中的比例(年輕T1DM和LADY患者分別為36.0%和37.9%)，高于年長(zhǎng)患者(年長(zhǎng)T1DM和LADA患者分別為21.1%和20.7%)。
3.自身免疫性糖尿?。ˋDM）患者胰島自身抗體的檢出率
四種抗體的整體檢出率：
在ADM的四種亞型中，GADA的血清陽(yáng)性率占主導(dǎo)地位，以LADY患者的陽(yáng)性率最高(83.6%)。IA-2A在年輕T1DM患者中的檢出率最高（40.4%），且在T1DM患者中的陽(yáng)性比例顯著高于LAD患者。ZnT8A的檢出率表現(xiàn)相反，在LAD患者中的陽(yáng)性比例高于T1DM患者。ZnT8A在LADA患者中的陽(yáng)性比例高于IA-2A (32.2% vs. 14%，P=0.001)（表2）。
四種抗體的單陽(yáng)性檢出率
ZnT8A單獨(dú)陽(yáng)性率在LAD群患者(LADY+LADA)中高于T1DM患者群（年輕T1DM+年長(zhǎng)T1DM）。在LAD患者群ZnT8單陽(yáng)率顯著高于IA-2A單陽(yáng)率(LADY: 8.6% vs 0.2%，P=0.017；LADA: 19% vs 1.7%，P<0.001，表3）。在LADA患者中，排除GADA和ZnT8A同時(shí)陽(yáng)性患者后，ZnT8A陽(yáng)性率為21.5%(26/121)，提示ZnT8A的附加檢測(cè)使LADA的檢出率由僅檢測(cè)GADA時(shí)的70.2%提高到91.7%。
4. 不同糖尿病亞型間臨床特征的差異
比較不同糖尿病亞型的年齡、體重指數(shù)(BMI)、FBS、FCP、PCP、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂水平，評(píng)估臨界年齡的合理性。年輕T1DM組平均年齡低于LADY組(P<0.05)。年輕T1DM、LADY和LADA患者的FCP水平分別為106.6 pmol/L (95% CI: 42.7-193.2)、287.4 pmol/L (95% CI: 170.0-489.9)和485 pmol/L (95% CI: 295.4-740.5)(所有兩兩比較P<0.01)， PCP也表現(xiàn)出類似的趨勢(shì)。糖化血紅蛋白水平呈相反趨勢(shì)。與年齡無(wú)關(guān)，LAD組FCP、PCP水平和BMI均低于T2DM組。
該研究發(fā)現(xiàn)血清陽(yáng)性頻率的等級(jí)順序在年輕和年長(zhǎng)患者之間是不同的。在年輕患者中，GADA的血清陽(yáng)性率最高，其次是IA-2A和ZnT8A，而在年長(zhǎng)患者中，GADA的血清陽(yáng)性率最高，其次是ZnT8A和IA-2A。
這一發(fā)現(xiàn)提示根據(jù)發(fā)病年齡采用胰島自身抗體篩查策略有助于降低篩查成本，同時(shí)提高ADM的檢出率。此外，LAD患者ZnT8A陽(yáng)性率較IA-2A陽(yáng)性率具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，尤其在年長(zhǎng)患者中。與單純GADA檢測(cè)相比，ZnT8A的存在可使LADA檢出率提高1/4以上，提示年長(zhǎng)患者應(yīng)在GADA檢測(cè)后再進(jìn)行ZnT8A篩查，以區(qū)分更多的LADA患者與T2DM患者。
結(jié)論
1. 為減低篩查成本，提高檢出率，該研究建議按照下表的方式進(jìn)行抗體檢測(cè)：
2. ZnT8A檢測(cè)推薦用于年長(zhǎng)患者，以避免LADA的漏檢。
參考文獻(xiàn)：Nan, Xixi, et al. "Screening strategy for islet autoantibodies in diabetes patients of different ages." Diabetes technology & therapeutics 24.3 (2022): 212-219.
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